Roel Bogie

Addendum

PCCRCs werden verkregen en geïdentificeerd uit een database met alle CRC diagnoses tussen 2004 en 2014 in het Maastricht UMC+. Met behulp van een prospectieve database bestaande uit alle coloscopieën van 2008 tot 2012 met follow-up gegevens, konden het aantal follow-up persoonsjaren binnen deze periode worden berekend. De training vond eind 2007 plaats. Het aantal coloscopieën tussen 2004 en 2008 werd in het ziekenhuis geregistreerd. De gemiddelde follow-up tijd per patiënt voor deze periode werd geschat op basis van de gegevens uit 2008. Het jaar van de laatste coloscopie vóór de PCCRC diagnose werd gebruikt voor de vergelijking. Wegens het ontbreken van volledige prospectieve gegevens betreffende PCCRCs vóór de training zijn de resultaten gedeeltelijk gebaseerd op een schatting. Vóór de opleiding trad bij 2,0 per 1000 coloscopieën achteraf een PCCRC op, terwijl dit na de training 0,8 per 1000 coloscopieën was. Omgerekend naar aantal persoonsjaren follow-up, trad een PCCRC op bij 0,79 patiënten per 1000 jaren follow-up vóór en bij 0,34 patiënten per 1000 jaren follow-up na de training. Ondanks de bias die kan zijn opgetreden op basis van de door ons gemaakte schattingen, werd een positief effect van training naar opsporing en resectie van vlakke colonneoplasmata op de PCCRC incidentie waargenomen. Aanvullend bewijs voor het voorkomen van PCCRC uit vlakke neoplasmata werd geleverd in hoofdstuk 10. Op basis van een prospectieve database met alle gedetecteerde CRCs en alle PCCRCs, werden alle PCCRCs en een even grote willekeurige selectie van gedetecteerde CRCs, opgestuurd voor moleculaire analyse. Deze analyse bestond uit whole genome sequencing voor het vergelijken van DNA veranderingen, detectie van mutaties in de 48 vaakst aangetaste genen bij CRC, bepaling van het CpG eiland methylatie fenotype en aanwezigheid van microsatellietinstabiliteit. Verlies van chromosoom18qkwamsignificantminder vaak voor inPCCRCs vergelekenmet gedetecteerdeCRCs (46,7 versus 72,7%, valse opsporingsratio 0,11). Microsatellietinstabiliteit (21,7 versus 9,6%, P =0,029) en een hoog CpG-eiland-methylatie fenotype (50,0 versus 32,7%, P =0,014) kwamen significant vaker voor in PCCRCs. Er werd een niet-gesuperviseerd clustermodel toegepast dat drie hoofdtakken van PCCRCs liet zien, die overeenkwamen met de eerder beschreven hypermethyleringsroute, de microsatelliet instabiliteitsroute en de chromosomale instabiliteitsroute. Eerdere studies toonden aan dat sessile serrated lesions geassocieerd zijn met de hypermethyleringsroute en in mindere mate met de microsatelliet instabiliteitsroute. Bij vlakke poliepen komen BRAF-genmutaties vaker voor. PCCRCs waren oververtegenwoordigd in de hypermethylerings- en microsatellietroute (respectievelijk 62%en 68%PCCRCs), terwijl ze ondervertegenwoordigdwaren in de chromosomale instabiliteitroute (47% PCCRCs). Deze studie toonde geen specifieke, afzonderlijke route voor PCCRCs aan. De ontstaansroutes geassocieerd met sessile serrated lesions en vlakke laesies kwamen echter vaker voor in PCCRCs. De hypothese dat zowel sessile serrated lesions als vlakke poliepen voorgangers van PCCRCs kunnen zijn, geldt nog steeds en wordt door onze gegevens ondersteund. Chronische ontsteking van het darmslijmvlies is een risicofactor voor het ontwikkelen van neoplasmata. Daarom moeten patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD) coloscopisch worden gecontroleerd. In hoofdstuk 11 werd het voorkomen van PCCRCs bij patiënten met IBD bestudeerd. Voor deze studie werd het populatie gebaseerde IBD Zuid-Limburg cohort gebruikt. Dit cohort bevat alle volwassen IBD patiënten gediagnosticeerd tussen 1991 en 2011. Alle diagnoses van CRC die we tegenkwamen werden gekruist met de nationale kankerregistratie. Coloscopieën uitgevoerd in de 5 jaar voorafgaand aan de diagnose van CRC leidden tot de identificatie van een PCCRC. Bij de 2801geïncludeerde IBDpatiënten traden20CRCs op, met een incidentie van0,77/1000 patiëntjaren. Negen CRCs werden geïdentificeerd als PCCRC (45%, 0,39/1000 patiëntjaren met een verhoogd risico). Van hen werden vijf PCCRCs geclassificeerd als zeer waarschijnlijk voorkomend uit gemiste neoplasmata. Een andere belangrijke bevinding was dat zes van alle CRCs werden ontdekt vóór het begin van de coloscopische opvolging (start binnen 8 jaar na IBD diagnose aanbevolen). De conclusie van de studie is dat IBD patiënten een hoger risico hebben op de ontwikkeling van

248